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Ensayos clínicos

Ensayos clínicos

Administración de fluconazol en altas dosis para el tratamiento de la meningitis criptocócica en personas con el VIH

Patrocinador(es) del estudio: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Números de identificación: NCT00885703, ACTG A5225
  • Inscripciones abiertas

Propósito del estudio

La meningitis criptocócica es una infección de las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal, causada por el hongo Cryptococcus neoformans. Afecta sobre todo a las personas con deficiencia del sistema inmunitario, como a quienes presentan casos avanzados del VIH. En este estudio se explorarán la inocuidad, la tolerabilidad y el efecto terapéutico de un nuevo régimen de tratamiento con fluconazol en altas dosis para el manejo de esta enfermedad en pacientes con el VIH.

Afección:Fase:
Cryptococcal Meningitis
Infecciones por el VIH
Fase 1/Fase 2

Detalles del estudio

La meningitis criptocócica (CM) es la complicación más común del sistema nervioso central causada por el SIDA alrededor del mundo y representa hasta una tercera parte del total de defunciones por SIDA en muchos países en desarrollo. En la actualidad faltan tratamientos eficaces y accesibles para esta enfermedad, particularmente en lugares con recursos limitados. Los tratamientos convencionales con un régimen de desoxicolato de anfotericina B exigen mantenimiento del acceso intravenoso, así como vigilancia y tratamiento de cualquier complicación relacionada. Además, el precio de adquisición de la anfotericina B puede ser prohibitivo para lograr el éxito del tratamiento. Es más, un régimen de tratamiento con anfotericina B no es eficaz en función del costo ni eficiente desde el punto de vista administrativo y deja a los pacientes sin tratar o insuficientemente tratados con regímenes solo de fluconazol en bajas dosis.

El fluconazol es fácil de obtener y de bajo costo, puede administrarse por vía oral y tiene un perfil de inocuidad demostrada en una amplia gama de dosis y una actividad comprobada contra Cryptococcus neoformans, el hongo causante de la meningitis criptocócica. Todos estos factores convierten al fluconazol en una posibilidad de tratamiento para una amplia variedad de personas. Sin embargo, en la dosis recomendada actualmente, se prevé que el fluconazol surtirá efecto solamente en 34% a 42% de los pacientes. Esta tasa es menor que la obtenida con regímenes de fluconazol administrado junto con otros tratamientos, incluso con flucitosina o anfotericina B.

El objetivo de este estudio es evaluar si la administración de fluconazol en alta dosis es inocua y eficaz para el tratamiento de la CM hasta por 10 semanas. Este estudio también recogerá información acerca del tratamiento de la CM con anfotericina B (ya sea sola o con otro medicamento, sea flucitosina o fluconazol).

En este estudio participarán, durante 24 semanas, hasta 168 personas con el VIH que tienen CM. Este estudio se llevará a cabo en dos etapas y cada etapa tendrá hasta cuatro pasos. Los pacientes podrán participar solamente en una etapa del estudio. La etapa 1 medirá la dosis máxima tolerada de fluconazol en los participantes. La etapa 2 tendrá el propósito de validar la dosis.

La etapa una del estudio se completó en enero del 2014. Las dos dosis más altas de fluconazol que se probaron en la etapa 1 (1600 mg/día y 2000 mg/día) se pondrán a prueba aún más en la etapa 2 del estudio.
En la etapa 1, los participantes fueron asignados al azar para recibir ya sea fluconazol solo o un tratamiento a base de anfotericina B (tratamiento con anfotericina B sola o anfotericina B en combinación con flucitosina-5 o fluconazol, según las normas locales de atención). Se probaron tres dosis de fluconazol, y se encontró que la dosis máxima tolerada fue 2000 mg/día. Las dos dosis más altas de fluconazol que se probaron en la etapa 1 (1600 mg/día y 2000 mg/día) se pondrán a prueba aún más en la etapa 2 del estudio.

Participantes inscritos en la etapa 2 serán asignados al azar al paso 1, para recibir tratamiento con fluconazol solo (en una de las 2 dosis encontradas inocuas en la etapa 1) o un régimen con base en anfotericina B.

Después de la asignación al azar en el paso 1, los participantes ya sea en la etapa 1 o en la etapa 2 podrían inscribirse hasta en 3 pasos adicionales. En el paso 2, los participantes que fueron asignados al azar para recibir el tratamiento a base de anfotericina B y no toleran el tratamiento (experimentan toxicidad limitante del tratamiento) recibirán fluconazol solo. Los participantes que reciben el fluconazol provisto por el estudio en el paso 1 y 2 podrían inscribirse en el paso 3 si tienen resultados negativos en un cultivo de líquido cefalorraquídeo. Los participantes en el paso 3 recibirán fluconazol (en la misma dosis o en una dosis más baja que en el paso 1 o paso 2) hasta la semana 10. A la semana 10, todos los participantes se inscribirán en el paso 4 y recibirán una dosis diaria de fluconazol en baja dosis (por ejemplo, menos que la que recibieron en el paso 1, 2 o 3) hasta que termine el estudio (semana 24). Los participantes en ambas etapas que comiencen tratamiento con anfotericina B recibirán su medicamento a diario por vía intravenosa hasta por 2 semanas. El fluconazol se administrará por vía oral.

Antes de ingresar al estudio, los futuros participantes asistirán a una consulta de selección en la que se confirmará su diagnóstico de meningitis criptocócica con recolección de líquido cefalorraquídeo por medio de punción lumbar. También se realizará una prueba de detección del VIH, junto con un examen físico y se administrará un cuestionario sobre la salud y la historia clínica. Además, se tomarán muestras de sangre, un electrocardiograma (ECG) y una prueba de embarazo (si procede). Una vez aceptados en el estudio, los participantes responderán otra vez a preguntas sobre su salud e historia clínica, se someterán a examen físico, toma de muestras de sangre, prueba de detección del VIH, examen neurológico, punción lumbar y posiblemente a un examen de embarazo (si procede).

Deberán acudir a consultas del estudio durante las semanas 1 (los días 1, 4 y 7), 2, 4, 6, 8, 10 y 24, y podrían tener consultas adicionales por ciertas razones personales. En total, el estudio durará 24 semanas. A todos los participantes se les tomará muestras de plasma, orina, suero y líquido cefalorraquídeo y se almacenarán para posibles usos en el futuro.

Criterios de inclusión

    Paso 1:

    • Tienen meningitis criptocócica documentada mediante resultados positivos en un cultivo del líquido cefalorraquídeo para detectar la presencia de criptococos, resultados positivos en el análisis del líquido cefalorraquídeo con una preparación en tinta china, o resultados positivos en la prueba de aglutinación en látex para detección de antígenos criptocócicos en el líquido cefalorraquídeo en los 7 días anteriores al ingreso al estudio. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Han tenido recolección del líquido cefalorraquídeo para cultivo cuantitativo de criptococos en las 72 horas anteriores al ingreso al estudio o está previsto para realizarse en el momento del ingreso al estudio.
    • Tienen infección por el VIH-1, documentada por medio de cualquiera de las pruebas rápidas del VIH, con enzimas del VIH o con kit de inmunoensayo por quimioluminiscencia (E/CIA) autorizadas en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada por una prueba de Western blot aprobada en los 10 días posteriores al ingreso al estudio o por una segunda prueba de anticuerpos por un método diferente al de la prueba rápida inicial para detección del VIH y/o por E/CIA o un antígeno VIH-1 o por la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Tienen capacidad para tomar medicamentos de administración oral.
    • Para los pacientes con una complicación comórbida del VIH, incluso infecciones oportunistas, han recibido tratamiento estable para la complicación comórbida y estabilidad clínica, a criterio del investigador local.
    • Para las participantes con potencial reproductivo (definido como las niñas que han alcanzado la menarquia o las mujeres que no han estado posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, que han tenido la menstruación dentro de los 24 meses anteriores, o no se han sometido a la esterilización quirúrgica, por ejemplo, la histerectomía u ooforectomía bilateral o salpingotomía]), tuvieron resultados negativos en la prueba del embarazo en suero o en orina en los 2 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Todos los participantes deben comprometerse a no participar en un proceso de concepción (o sea, un intento activo de quedar embarazada o de embarazar a alguien, una donación de semen o una fertilización in vitro).
    • Si participan en actividades sexuales que podrían conducir al embarazo, las participantes deben estar dispuestas a usar simultáneamente dos formas de anticoncepción (listadas en el protocolo) durante las actividades sexuales y los participantes deben estar dispuestos a usar un condón durante dichas actividades sexuales. Este requerimiento continúa mientras los participantes estén en el estudio y durante las siguientes 6 semanas después de suspender el fluconazol. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Para las participantes sin potencial reproductivo (definido como mujeres que han estado posmenopáusicas por los menos por 24 meses consecutivos, mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica (por ejemplo histerectomía u ovariectomía bilateral o salpingectomía, u hombres que tengan azoospermia documentada) son elegibles sin el requisito de usar anticonceptivos. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Tienen la disposición y capacidad para cumplir con los programas de administración de la dosis y los procedimientos obligatorios.
    • Tienen depuración de creatinina medida o calculada de 50 ml/minuto o más en los 3 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Tienen valores exigidos en los análisis de laboratorio en los 3 días anteriores al ingreso al estudio. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Los participantes o el tutor/representante legal tienen la capacidad y disposición para proporcionar un consentimiento informado.
    • Tienen disponibilidad del régimen de anfotericina B prescrito según la norma de atención por lo menos para 2 semanas en el sitio del estudio.

     

    Paso 2:

    • Han sido seleccionados al azar a recibir el tratamiento a base de anfotericina B en el paso 1.
    • Han recibido por lo menos una dosis del tratamiento a base de anfotericina B en el paso 1.
    • Han descontinuado prematuramente la anfotericina B como consecuencia de cualquier toxicidad limitante del tratamiento, como se describe en la sección 5 del estudio piloto de dosificación oral (MOPS) A5225/HiFLAC.

     

    Paso 3:

    • Para los pacientes en el paso 1 que reciben actualmente el fluconazol provisto por el estudio y no tienen planeado descontinuar el tratamiento del estudio, tuvieron resultados negativos en un cultivo del líquido cefalorraquídeo después de 2 semanas de incubación de una muestra obtenida en la semana 6 o antes (días 35-49).
    • Para los participantes en el paso 1 que reciben actualmente un tratamiento a base de anfotericina B o un tratamiento alternativo, han completado aproximadamente dos semanas de tratamiento.
    • Para los participantes en el paso 2 que reciben actualmente el fluconazol provisto por el estudio y no tienen planeado descontinuar el tratamiento del estudio, tuvieron resultados negativos en un cultivo del líquido cefalorraquídeo después de 2 semanas de incubación de una muestra obtenida en la semana 6 o antes (días 35-49).

     

    Paso 4:

    • Están en la semana 10 (día 63-77) del tratamiento del estudio y no tienen planes de descontinuarlo.

Criterios de exclusión

    Paso 1:

    • Tienen esperanza de supervivencia de 2 semanas o menos, en opinión del investigador local y del proveedor de atención primaria (si está disponible).
    • Para los pacientes con una complicación comórbida del VIH, tienen dificultad prevista, en opinión del investigador local, para juzgar la respuesta al tratamiento del estudio como resultado de la complicación comórbida o de los medicamentos empleados para tratarla.
    • Están amamantando (lactancia materna).
    • Han tenido un episodio previo de CM, ya sea que lo haya indicado el paciente o que esté escrito en la historia clínica.
    • Han usado ciertos medicamentos dentro de los períodos especificados. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Para los participantes que están tomando actualmente nevirapina, la imposibilidad de suspender la nevirapina y reemplazarla con un medicamento que no tenga interacción con el fluconazol (por ejemplo, efavirenz) al ingreso del estudio en el caso de que sean asignados al azar a un grupo de tratamiento con fluconazol en dosis altas. 
    • Tienen un caso conocido de alergia, sensibilidad o intolerancia al fluconazol o a otros compuestos de imidazol o de triazol, o a la anfotericina B o a otros ingredientes del régimen a base de anfotericina B prescrito en la norma de atención.
    • Tienen antecedentes de cardiopatía de importancia clínica, en opinión del investigador local, incluso síntomas de isquemia, arteriopatía coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia.
    • Tuvieron un electrocardiograma (ECG) con un intervalo QTc mayor de 450 milisegundos en los 7 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Tienen antecedentes de trastorno del sistema nervioso central (excluidos los trastornos del estado de ánimo) o de trastorno(s) simultáneo(s) del sistema nervioso central que, en opinión del investigador, perjudique(n) la evaluación de la eficacia (es decir, la capacidad para tomar muestras del líquido cefalorraquídeo), como linfoma, neurocisticercosis o toxoplasmosis.
    • Han recibido farmacoterapia en fase de investigación clínica en los 30 días anteriores al ingreso al estudio sin aprobación previa del equipo central A5225/HiFLAC.
    • Han recibo tratamientos especificados para el episodio en curso de meningitis criptocócica. En el protocolo se puede encontrar más información sobre este criterio.
    • Están usando activamente o tienen dependencia a las drogas o el alcohol, o tienen otras afecciones que, en opinión del investigador local, perjudican la seguridad de un participante en el estudio o impiden que cumpla con el plan del estudio.
    • Están amamantando (lactancia materna).

     

    Paso 2:

    • Han recibido monoterapia con fluconazol en el paso 1.
    • Han recibido 8.4 mg/kg o más de anfotericina B.
    • Se encuentran en el día 17 o más del paso 1.

     

    Paso 3:

    • Llevan más de 10 semanas (día 77) en el tratamiento del estudio en el paso 1 o en el paso 2.
    • No están actualmente en el tratamiento del estudio.

     

    Paso 4:

    • No están actualmente en el tratamiento del estudio.

Centros de estudio/contactos

California

    University of Southern California CRS, Los Angeles, California, 90033-1079, United States

             Luis M. Mendez, 323-343-8283, lmendez@usc.edu

Inscripciones abiertas

Maharashtra

    Byramjee Jeejeebhoy Medical College (BJMC) CRS, Pune, Maharashtra, 411001, India

             Nishi Suryavanshi, PhD, 91-98-23248979, nishi@jhumitpune.com

Inscripciones abiertas

Rift Valley

    Kenya Medical Research Institute/Walter Reed Project Clinical Research Center (KEMRI/WRP) CRS, Kericho, Rift Valley, 20200, Kenya

             Samwel Chirchir, 254-5230686, Samwel.Chirchir@usamru-k.org

Inscripciones abiertas

Uasin Gishu

    Moi University Clinical Research Center (MUCRC) CRS, Eldoret, Uasin Gishu, 30100, Kenya

             Priscilla C. Cheruiyot, 254-532060850, pcchepkorir@yahoo.com

Inscripciones abiertas

    San Miguel CRS, Lima, Uasin Gishu, 32, Peru

             Jessica Rios, 51-1-5621600, jrios@impactaperu.org

Inscripciones abiertas

Gauteng

    Wits Helen Joseph Hospital CRS (Wits HJH CRS), Johannesburg, Gauteng, 2092, South Africa

             Jessica Rios, 51-1-5621600, jrios@impactaperu.org

Concluido

KwaZulu-Natal

    Durban International Clinical Research Site CRS, Durban, KwaZulu-Natal, 4013, South Africa

             Rosie Mngqibisa, MB ChB, M.B.B.S., 27-31-5663933, mngqibisa@ecarefoundation.com

Inscripciones abiertas

    Chiang Mai Univ. ACTG CRS, Chiang Mai, KwaZulu-Natal, 50200, Thailand

             Daralak Tavornprasit, RN, MSc, 66-5-3945051, daralak@rihes-cmu.org

Inscripciones pendientes

    Chiang Mai University HIV Treatment (CMU HIV Treatment) CRS, Chiang Mai, KwaZulu-Natal, 50200, Thailand

             Daralak Tavornprasit, R.N., M.Sc., 66-898507866, daralak@rihes.org

Inscripciones abiertas

    Joint Clinical Research Center (JCRC)/Kampala CRS, Kampala, KwaZulu-Natal, 50200, Uganda

             Sandra Rwambuya, MPH, 256-41-4342521, dxr23@case.edu

Inscripciones abiertas

    Parirenyatwa CRS, Harare, KwaZulu-Natal, 50200, Zimbabwe

             Rachel Mahachi, 263-4-701356, rmahachi@uzcrc.co.zw

Inscripciones abiertas

Actualizado: 30 de julio del 2014

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