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Ensayos clínicos

Evaluación de la inocuidad y eficacia de la romidepsina administrada en una sola dosis junto con el tratamiento antirretroviral a adultos VIH-positivos con reducción de la carga viral

Patrocinador(es) del estudio: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Números de identificación: NCT01933594, A5315

  • Inscripciones pendientes

Propósito del estudio

El tratamiento antirretroviral (TAR) puede reducir la concentración del VIH a niveles mínimos en la sangre, pero no puede curar la infección que causa porque una pequeña cantidad del virus permanece en las células en forma latente (oculta). El propósito del presente estudio es identificar dosis únicas de romidepsina (RMD) que sean inocuas y bien toleradas y que provoquen la expresión del VIH-1 en los adultos con ese virus tratados con regímenes de TAR a base de efavirenz (EFV) o de raltegravir (RAL).

Afección:Fase:
Infecciones por el VIH
Fase 1/Fase 2

Detalles del estudio

Una grave dificultad para erradicar la infección por el VIH-1 es la persistencia del virus en células de larga vida, como los linfocitos T CD4+ dotados de memoria, con infección latente. Un método de eliminación del reservorio del VIH-1 consiste en activar la multiplicación del virus en los linfocitos T CD4+ con infección latente centrándose en los mecanismos celulares que suprimen la transcripción provírica. Los inhibidores de la desacetilasa de histona (HDACi), como la RMD, provocan la expresión del VIH-1 al aumentar la acetilación y facilitar la activación transcripcional del VIH-1. La RMD administrada junto con el TAR puede ser un importante elemento de una estrategia para erradicar el reservorio del VIH-1 con infección latente. El propósito del presente estudio es identificar dosis únicas de RMD que sean inocuas y bien toleradas y que provoquen la expresión del VIH-1 en adultos con ese virus que reciben regímenes de TAR a base de EFV o de RAL.

Los participantes se asignarán al azar al grupo que recibe RMD o un placebo en una de tres cohortes. Las tres cohortes recibirán dosis distintas de RMD. Los participantes se inscribirán primero en la cohorte 1; si la dosis administrada a la cohorte 1 es bien tolerada y no surgen preocupaciones por la inocuidad, se inscribirá a la cohorte 2. Si la dosis administrada a la cohorte 2 es bien tolerada y no surgen preocupaciones por la inocuidad, se inscribirá a la cohorte 3.

El presente estudio durará 28 o 56 días; algunos participantes asistirán a las consultas del estudio hasta el día 28 y otros regresarán a otra consulta el día 56. La continuación de un participante hasta el día 56 depende de su concentración de ARN del VIH-1 en la consulta del día 7 o de que experimente un efecto adverso de grado 3 o mayor.

En la consulta de selección inicial, los participantes narrarán su historia clínica y se someterán a examen físico; se les tomarán muestras de orina y sangre. En la consulta de ingreso, se administrará RMD o un placebo en infusión intravenosa durante cuatro horas. Se administrará un electrocardiograma (ECG) antes, inmediatamente después y al cabo de 14 días de la infusión. Los participantes se someterán a muestreo para un estudio de farmacocinética que exigirá recolección de muestras de sangre antes y después de 4, 6, 12, 24 y 48 horas de la infusión, durante la misma, y al cabo de 7, 14 y 28 días. A algunos participantes se les puede tomar sangre en la consulta del día 56. Si los participantes están de acuerdo, sus muestras de sangre se pueden guardar para investigaciones futuras.

Criterios de inclusión

    • Infección por el VIH-1, documentada por cualquier prueba rápida de detección del VIH autorizada o realizada con un estuche de prueba de detección del VIH por enzimoinmunoanálisis o inmunoanálisis de quimioluminescencia (E/CIA) [pruebas especializadas] en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada con una prueba Western blot autorizada o una segunda prueba de detección de anticuerpos por un método distinto de la prueba rápida inicial de detección del VIH, la prueba de E/CIA, o ambas, o por una prueba de detección de antígenos del VIH-1 o por la carga plasmática de ARN del VIH-1. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Recibo de un régimen de tratamiento antirretroviral (TAR) a base de raltegravir o efavirenz recomendado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos (Department of Health and Human Services, HHS) por lo menos 90 días antes del ingreso al estudio (es decir, no se permiten regímenes pertenecientes a una “categoría no recomendada” por el HHS), sin intención de cambiar mientras dure el estudio. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Documentación de por lo menos dos mediciones históricas, obtenidas mediante análisis ultrasensible normal, del ARN del VIH-1 menores de 50 copias/mL mientras el participante recibe el TAR, sin valores de ARN del VIH-1superiores a 50 copias/mL por lo menos 12 meses antes del ingreso al estudio. La documentación de la primera medición debe provenir de un resultado obtenido entre 61 días y 12 meses, inclusive, antes del ingreso al estudio. La documentación de la segunda medición debe provenir de un resultado obtenido entre 304 días y 24 meses, inclusive, antes del ingreso al estudio.
    • Recuento de linfocitos CD4+ de 300/mm3 o más obtenido en los 60 días anteriores al ingreso al estudio en cualquier laboratorio de los Estados Unidos que tenga certificación de Enmienda para el Mejoramiento de Laboratorios Clínicos (Clinical Laboratory Improvement Amendment, CLIA) o su equivalente.
    • Concentración de ARN del VIH-1 inferior a 50 copias/mL obtenida mediante análisis ultrasensible normal en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Concentración de ARN del VIH-1 de 0,4 copias/mL o más obtenida mediante análisis de copia única (SCA) entre 60 y 50 días antes del ingreso al estudio. Este resultado debe estar disponible antes de la consulta previa al ingreso.
    • Obtención de los siguientes valores de laboratorio de 7 a 30 días antes del ingreso al estudio en cualquier laboratorio de los Estados Unidos que tenga una certificación de CLIA o su equivalente:
      • Recuento absoluto de neutrófilos de 1.500/mm3 o más.
      • Valores de hemoglobina de 12,0 g/dL o más en los hombres y de más de 11,0 g/dL en las mujeres.
      • Recuento de plaquetas de 120.000/mm3 o más.
      • Depuración de creatinina de 60 mL/minuto o más. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
      • Análisis bioquímico de sangre (sodio, potasio y magnesio) dentro de los límites normales; cuando haya bajas concentraciones de potasio y magnesio, será preciso administrar suplementos y repetir la prueba, que deberá estar dentro de la escala normal antes de la infusión de RMD o de placebo. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
      • Valores de aspartato aminotransferasa (ASAT) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) 2,0 veces inferiores al límite superior de lo normal (ULN)
      • Valores de alanina aminotransferasa (ALAT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) 2,0 veces inferiores al ULN.
      • Valores de fosfatasa alcalina 2,0 veces inferiores al ULN.
      • Concentración de bilirrubina total inferior a 2,5 mg/dL.
    • Resultado negativo en la prueba de detección de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en los 60 días anteriores al ingreso al estudio; si el resultado de la prueba de detección de anticuerpos contra el VHC es positivo, obtención de un resultado negativo de la prueba de detección de ARN del VHC en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Resultado negativo en la prueba de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) obtenido en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Para las mujeres con potencial reproductivo, resultados negativos en la prueba de embarazo en suero o en orina (prueba de embarazo en orina con una sensibilidad de 15 a 25 mUI/mL) en la consulta de selección inicial en los 60 días anteriores al ingreso al estudio y en la consulta previa al ingreso hecha de 7 a 30 días antes del ingreso al estudio, hecha por cualquier laboratorio de los Estados Unidos que tenga la certificación de CLIA o su equivalente. Las mujeres con potencial reproductivo son las niñas que han llegado a la menarquía (primera menstruación), las mujeres que han tenido la menstruación en los últimos 12 meses y cuya concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) es mayor de 40 UI/L, las mujeres que han tenido la menstruación en los últimos 24 meses consecutivos si no se dispone de la medición de la FSH, o las mujeres que no se han sometido a esterilización quirúrgica (por ejemplo, histerectomía [extirpación del útero], ooforectomía bilateral [extirpación de los ovarios] o salpingectomía bilateral [extirpación de las trompas de Falopio]). El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Las participantes con potencial reproductivo deben abstenerse de hacer cualquier intento activo por quedar embarazadas y, si tienen actividad sexual que podría causar un embarazo, deben acceder a usar por lo menos dos métodos anticonceptivos seguros que no contengan estrógeno. Todos los participantes con potencial reproductivo deben seguir usando anticonceptivos durante 90 días después de terminar la infusión de RMD o de placebo. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen condones (masculinos o femeninos) con agente espermicida o solos, diafragma o capuchón cervicouterino con espermicida, dispositivo intrauterino (DIU) sin hormonas, ligación de las trompas de Falopio o formulaciones sin estrógeno de medicamentos hormonales de control de la natalidad administrados en píldoras o inyecciones o colocados sobre la piel o por debajo de la piel, por lo menos 90 días antes del ingreso al estudio. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Puntuación del desempeño de un mínimo de 80 en la escala de Karnofsky en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión

    • Antecedentes o caso activo de tumor maligno que exija tratamiento citotóxico (destructor de las células).
    • Infección por bacterias, hongos o virus (diferentes del VIH) que exija tratamiento sistémico (generalizado) en los 30 días anteriores al ingreso.
    • Antecedentes o caso activo de enfermedad orgánica terminal por citomegalovirus (CMV) (por ejemplo, retinitis).
    • Antecedentes o caso activo de síndromes o síntomas característicos del SIDA que acarrean un riesgo excesivo percibido de morbilidad relacionada con los medicamentos del estudio, según lo determinado por el investigador local.
    • Infecciones crónicas, agudas o recidivantes (repetitivas) en curso y graves en opinión del investigador local y para las cuales el participante no ha finalizado por lo menos 14 días consecutivos de tratamiento en los 30 días anteriores al ingreso al estudio y que no sean clínicamente estables.
    • Caso activo de trastornos autoinmunitarios, incluso, sin carácter limitativo, enfermedades intestinales inflamatorias, escleroderma, psoriasis grave según determinación del investigador local, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y neuritis óptica.
    • Antecedentes de trastornos convulsivos.
    • Antecedentes de uso de agentes anticonvulsivos en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Antecedentes de infarto del miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, antecedentes de prolongación de los intervalos QTc (definidos como un electrocardiograma [ECG] con intervalos QTc de más de 450 milisegundos) en cualquier momento anterior al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase III o IV en la escala de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA) en cualquier momento anterior al ingreso al estudio o antecedentes familiares del síndrome de intervalos QTc prolongados.
    • Lactancia materna.
    • Uso de agentes inmunomoduladores (por ejemplo, interleucinas, interferones, ciclosporina), vacunas contra el VIH, quimioterapia citotóxica (destructora de las células) de acción sistémica o tratamiento en fase de investigación clínica en los 60 días anteriores del ingreso al estudio. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Cualquier vacuna aplicada en los 30 días anteriores al ingreso al estudio, o intención de recibir una vacuna opcional (por ejemplo, la vacuna contra la influenza, la vacuna contra la hepatitis A o la vacuna contra la hepatitis B) durante el curso del estudio. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Intención de usar citocinas (por ejemplo, interleucina 2 [IL-2] o interleucina 12 [IL-12]) mientras dure el estudio. La administración previa de citocinas no constituye un criterio de exclusión; sin embargo, se requiere un intervalo mínimo de 4 meses entre el ciclo más reciente de administración de cualquier citocina y el momento del ingreso al estudio.
    • En los 45 días anteriores al ingreso al estudio, uso de antimicóticos (medicamentos contra los hongos) de acción sistémica, que sean derivados triazólicos (voriconazol e itraconazol) o derivados imidazólicos (ketoconazol); dexametasona; antibióticos macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina); antirretrovirales que sean inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o metabolizados por este último (atazanavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir, darunavir, lopinavir, rilpivirina, maraviroc); cobicistat; warfarina; nefazodona; rifamicinas (rifabutina, rifampicina, rifapentina); hierba de San Juan, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, amiodarona, dofetilida, pimozida, procainamida, quinidina, sotalol y productos anticonceptivos que contengan estrógeno; medicamentos inhibidores de p-glucoproteína; y medicamentos que prolonguen el intervalo QTc con riesgo de taquicardia ventricular. El protocolo contiene más información sobre este criterio.
    • Caso conocido de alergia, sensibilidad o cualquier hipersensibilidad a los ingredientes de la RMD o a su formulación.
    • Uso de inhibidores de la desacetilasa de histona (por ejemplo, vorinostat o ácido valproico) en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
    • Uso activo o dependencia de drogas ilícitas o de bebidas alcohólicas que, en opinión del investigador local, perjudicaría el cumplimiento con los requisitos del estudio.
    • Enfermedad aguda o grave que exija un tratamiento sistémico (generalizado) y hospitalización no resuelta en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Condiciones psicosociales que evitarían el cumplimiento con los requisitos del estudio y el seguimiento, según lo determine el investigador local.
    • Casos documentados de infecciones oportunistas en los 60 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Antecedentes conocidos de deficiencia del acceso venoso periférico.

Centros de estudio/contactos

Alabama

    Alabama CRS, Birmingham, Alabama, 35294, United States

             Karen Savage, R.N., B.S.N., 205-975-7925, kgsavage@uab.edu

Inscripciones pendientes

California

    UCLA CARE Center CRS, Los Angeles, California, 90035, United States

             Arezou S. Akha, 310-557-3798, asadighi@mednet.ucla.edu

Inscripciones pendientes

Colorado

    University of Colorado Hospital CRS, Aurora, Colorado, 80045, United States

             Mary Graham Ray, R.N., M.S.N., 303-724-0712, graham.ray@ucdenver.edu

Inscripciones pendientes

Massachusetts

    Massachusetts General Hospital Clinical Research Site (MGH CRS) CRS, Boston, Massachusetts, 02114, United States

             Theresa Flynn, R.N., M.S.N., A.N.P., 617-724-0072, tflynn@partners.org

Inscripciones pendientes

    Brigham and Women's Hospital Therapeutics Clinical Research Site (BWH TCRS) CRS, Boston, Massachusetts, 02115, United States

             Cheryl E. Keenan, 617-732-5635, ckeenan2@partners.org

Inscripciones pendientes

New York

    University of Rochester Adult HIV Therapeutic Strategies Network CRS, Rochester, New York, 14642, United States

             Emily L. Cosimano, B.S.N., 585-276-5903, Emily_Cosimano@urmc.rochester.edu

Inscripciones pendientes

North Carolina

    Chapel Hill CRS, Chapel Hill, North Carolina, 27599, United States

             Susan Pedersen, 919-966-6713, spederse@med.unc.edu

Inscripciones pendientes

Ohio

    Case CRS, Cleveland, Ohio, 44106, United States

             Jane Baum, R.N., 216-844-2546, jb@clevelandactu.org

Inscripciones pendientes

    Ohio State University CRS, Columbus, Ohio, 43210, United States

             Kathy Watson, B.S.N., 614-293-5856, kathy.watson@osumc.edu

Inscripciones pendientes

Pennsylvania

    Penn Therapeutics Crs, Philadelphia, Pennsylvania, 19104, United States

             Joseph Quinn, R.N., 215-349-8093, joseph.quinn@uphs.upenn.edu

Inscripciones pendientes

    University of Pittsburgh CRS, Pittsburgh, Pennsylvania, 15213, United States

             Carol Oriss, R.N., 412-383-1434, orissca@upmc.edu

Inscripciones pendientes

Washington

    University of Washington AIDS CRS, Seattle, Washington, 98104-9929, United States

             Christine Jonsson, 206-744-8886, cjonsson@u.washington.edu

Inscripciones pendientes

Actualizado: 27 de septiembre del 2013