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Ensayos clínicos

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Inocuidad y actividad inmunoterapéutica del cemiplimab en participantes con el VHB en terapia antiviral represiva

Inscripciones pendientes
Patrocinador(es) del estudio
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Números de identificación
NCT04046107, ACTG A5368

Propósito del estudio

Propósito del estudio

El propósito de este estudio es evaluar la inocuidad y actividad inmunoterapéutica del cemiplimab en participantes con el virus de la hepatitis B (VHB) en terapia antiviral represiva

Afección:Fase:
Hepatitis B Virus
Fase 1/Fase 2

Detalles del estudio

Detalles del estudio

El estudio consta de hasta tres cohortes de dosis de cemiplimab (n = 10 participantes cada una). Las cohortes se abrirán secuencialmente, según la inocuidad de la cohorte anterior. La cohorte 1 se abrirá primero para examinar la dosis más baja. Cuando los participantes de la Cohorte 1 hayan completado la visita de la semana 18 de estudio y no haya problemas de inocuidad, se abrirán las inscripciones para la Cohorte 2. Se realizará una evaluación similar con la Cohorte 2 para tomar una decisión sobre la apertura de la Cohorte 3. En cada cohorte, los participantes ingresan al estudio 6 semanas antes del inicio del tratamiento. El período inicial de 6 semanas es seguido por un período de tratamiento de 6 semanas donde se administran dos infusiones de cemiplimab con 6 semanas de diferencia, en las semanas de estudio 6 y 12.

La duración total del estudio por participante es de 90 semanas, incluidas 78 semanas de seguimiento después del período de tratamiento. El cronograma de visitas del estudio incluye visitas al ingreso y en las semanas 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 22, 24, 30, 36, 54, 72 y 90. Las evaluaciones incluyen: la historia clínica y los medicamentos; evaluación del cumplimiento con la terapia antiviral del VHB; examen físico; recolección de muestras de sangre, orina y heces; muestra rectal con escobillón; biopsia hepática y aspiración con aguja fina; y leucaféresis opcional.


Criterios de inclusión

Criterios de inclusión

    • Infección crónica por el VHB (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo).
    • Recibo de tratamiento en el momento del ingreso al estudio y durante los 12 meses o más previos al ingreso al estudio con nucleósidos o nucleótidos activos contra el VHB, con terapia que contiene tenofovir o entecavir: fumarato de disoproxilo de tenofovir,  (TDF), alafenamida de tenofovir ( TAF), TDF/emtricitabina (FTC), TAF/FTC o entecavir.
    • Capacidad y voluntad del participante de dar su consentimiento informado.
    • Capacidad y voluntad del participante para continuar la terapia antiviral durante todo el estudio.
    • Peso entre 40 kg y 200 kg.
    • Evidencia limitada o nula de fibrosis (F0-F2) por biopsia hepática o alternativa no invasiva, como se define en el protocolo del estudio.
    • Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio:
      • Concentración de ADN del VHB menor de 20 UI/ml con elevación previa al tratamiento documentada del ADN del VHB, con o sin una biopsia hepática que confirme la hepatitis B crónica activa
      • Documentación del estado del antígeno de la hepatitis B e (HBeAg) (positivo o negativo)
      • Hemoglobina mayor o igual a 14.0 g/dL para los hombres participantes, y mayor o igual a 12.0 g/dL para las mujeres  participantes
      • Plaquetas por encima o igual a 150,000 células/mm3
      • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) por encima de 1500/mm3
      • Cociente internacional normalizado (INR) por debajo o igual a 1.1
      • Albúmina por encima o igual a 3.5 g/dL
      • Creatinina Cl mayor o igual a 60 mL/min, calculada por la ecuación de Cockcroft-Gault
        • NOTA: En el sitio web de DMC: www.fstrf.org se puede encontrar una calculadora para la ecuación Cockcroft-Gault.
      • Aspartato aminotransferasa (AST), [transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)] menor de 1.25 veces el límite superior normal
      • Alanina aminotransferasa (ALT) [transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)] menor o igual a 1.25 veces el límite superior normal
      • Concentración directa de bilirrubina total por debajo o igual a 1.0 veces el límite superior normal
      • Cortisol de la mañana por encima de 10 mcg/dL y por debajo del límite superior normal
        • NOTA A: Las participantes que toman anticonceptivos orales que contienen estrógenos u otro tratamiento con estrógenos exógenos pueden repetir la prueba de cortisol de la mañana  como parte de la evaluación para determinar la elegibilidad. El cortisol de la mañana debe tomarse antes de las 12 del mediodía o según los requisitos del laboratorio local.
        • NOTA B: Los participantes con un nivel bajo de cortisol que se extrajo después de las 10:00 de la mañana pueden repetir la prueba de cortisol de la mañana como parte de la evaluación para determinar la elegibilidad.
      • Concentración normal de creatinina fosfoquinasa (CPK)
      • Hormona estimulante de la tiroides (TSH) y concentración de tiroxina libre (T4) dentro de los límites normales
      • Glucosa en ayunas por debajo de 126 mg/dL
    • Ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) para tuberculosis (TB) con resultados negativos dentro de los 90 días previos al ingreso al estudio, O, prueba previa de IGRA TB positiva o prueba cutánea positiva de derivado proteínico purificado (PPD) con evidencia documentada de tratamiento profiláctico completo.
    • Resultado negativo de anticuerpos contra el VHC dentro del año anterior al ingreso al estudio; o si el participante es positivo para el anticuerpo contra el VHC, un resultado de ARN de VHC no cuantificable (por debajo del límite inferior de cuantificación [LLOQ], ya sea objetivo detectado u objetivo no detectado) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Puntaje en el desempeño de Karnofsky por encima o igual a 90 durante los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Para las participantes fértiles, resultado negativo en la prueba de embarazo en suero o en orina en el momento de la selección y de nuevo dentro de las 48 horas previas al ingreso al estudio. 
    • Todos los participantes deben comprometerse a no participar en un proceso de concepción (o sea, un intento activo de quedar embarazada o de embarazar a alguien, una donación de semen, donación de ovocitos o una fertilización in vitro).
    • Al participar en una actividad sexual que podría conducir al embarazo, la participante debe aceptar usar al menos dos formas confiables de anticonceptivos simultáneamente, durante el período de 36 semanas después del ingreso al estudio (para incluir el período de tiempo hasta 6 meses después de la última infusión). Dichos métodos incluyen:
      • Condones (hombres o mujeres) con o sin un agente espermicida
      • Diafragma o tapa cervical con espermicida
      • Dispositivo intrauterino
      • Ligadura de trompas
      • Anticonceptivo a base de hormonas
        • NOTA: Se debe informar a los proveedores y participantes que no todas las opciones anticonceptivas mencionadas anteriormente pueden prevenir la transmisión del VHB. Se debe advertir a los participantes del estudio que son sexualmente activos y no tienen el VHB o no conocen su estado serológico del VHB que deben considerar estrategias eficaces para reducir el riesgo de transmisión del VHB y cumplir con el requisito de anticoncepción eficaz durante su participación en el estudio. Los participantes del estudio deben analizar las opciones anticonceptivas y los métodos de reducción del riesgo de VHB con su proveedor de atención médica.
    • Los participantes que no tengan potencial reproductivo (mujeres que lleven por lo menos 24 meses consecutivos de posmenopausia o que se hayan sometido a una histerectomía y/o ooforectomía bilateral o salpingectomía, o los hombres que tengan azoospermia documentada) son elegibles sin el requisito de usar anticonceptivos. La documentación aceptable de menopausia o esterilización se especifica a continuación.
      • El médico o el personal médico debe dar uno de los  siguientes documentos, en forma escrita u oral:
        • Informe/carta del médico
        • Informe operativo u otra fuente de documentación en el registro del paciente (se requiere un informe de laboratorio de azoospermia para documentar una vasectomía exitosa)
        • Resumen de la salida del hospital
    • Medición de la hormona estimulante del folículo (FSH) elevada en el rango de la menopausia según lo establecido por el laboratorio informante.
    • Intención de cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del medicamento del estudio y capacidad para completar el cronograma de evaluaciones del studio.

Criterios de exclusión

    • Cualquier malignidad dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio o alguna malignidad actual que requiera terapia citotóxica.
      • NOTA: No se excluye un antecedente de cáncer de piel distinto al melanoma (como carcinoma de las células basales o cáncer de las células escamosas) en algún momento.
    • Infecciones actuales crónicas, agudas o recurrentes bacterianas, micóticas o víricas (diferentes al VHB) que sean graves, en opinión del investigador, y requirieron terapia sistémica dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Antecedentes o enfermedades autoinmunitarias activas que incluyen pero no se limitan a las enfermedades inflamatorias del intestino, esclerodermia, psoriasis grave, miocarditis, uveítis, neumonitis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, neuritis óptica, miastenia grave, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y/o hipertiroidismo, tiroiditis autoinmunitaria, hipofisitis, esclerosis múltiple o sarcoidosis.
      • NOTA: Para preguntas relacionadas con la definición de trastornos autoinmunitarios, los sitios deben comunicarse con el equipo según el protocolo del estudio.
    • Cualquier inmunodeficiencia adquirida o congénita conocida.
    • Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
    • Enfermedad reactiva activa de las vías respiratorias que requiere cualquier tratamiento dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, incluido el uso del inhalador "según sea necesario".
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica u otra afección cardíaca importante.
    • Cualquier afección médica activa clínicamente importante que, en opinión del investigador del sitio, pondría al participante en mayor riesgo.
    • Antecedentes de neumonitis dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio.
    • Retinopatía o uveítis dentro de los 180 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Cualquier diagnóstico psiquiátrico agudo o crónico que, en opinión del investigador, hace que el participante no sea elegible para participar.
    • Recibo de cualquier vacuna dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
      • NOTA: Las personas que requieren vacunación deben retrasar el examen de selección para el estudio hasta 30 días después de recibir la última inyección.
    • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
    • Evidencia de infección actual (dentro del año anterior a la entrada) del virus de la hepatitis delta (VHD) (anticuerpo positivo para el VHD).
    • Enfermedad aguda o grave que, en opinión del investigador, requiere tratamiento sistémico y/o hospitalización en los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Alfa-fetoproteína (AFP) por encima de 100 dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio en ausencia de imágenes dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio para excluir el carcinoma hepatocelular (CHC).
    • Cualquier trastorno hemorrágico conocido (es decir, hemofilia).
    • Recibo de medicamento o dispositivo en fase de investigación dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Antecedentes de tratamiento con un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa, incluido idelalisib.
    • Antecedentes de tratamiento con inhibidores de punto de control, incluidos el anticuerpo 1 contra la muerte programada (anti-PD1), el ligando 1 contra la muerte programada (anti-PD-L1) o el antígeno contra los linfocitos citotóxicos T4 (anti-CTLA-4).
    • Antecedentes de terapia de inmunoglobulina IgG.
    • Recibo de terapia con interferón (IFN) dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Uso de inmunomoduladores (como interleucinas, ciclosporina), quimioterapia citotóxica sistémica o terapia con corticosteroides.
      • NOTA A: No se excluirán a los participantes que reciben corticosteroides tópicos.
      • NOTA B: Se excluirán a los participantes que reciben corticosteroides inhalados.
    • Intención de utilizar inmunomoduladores (como IL-2, IL-12, interferón [IFN] o modificadores de TNF) o corticosteroides (que no sean esteroides tópicos) durante el transcurso del estudio.
    • Terapia antiviral contra el VHC actual o recibo de tratamiento contra el VHC en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Uso de anticoagulantes dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Tratamiento previo con otros agentes inmunomoduladores que se asociaron con toxicidad, que resultó en la interrupción del agente inmunomodulador.
    • Uso actual o intención de usar biotina por encima o igual a 5mg/día, incluso dentro de los suplementos dietéticos durante el estudio.
      • NOTA: Consulte el protocolo de estudio para obtener una lista de otros nombres utilizados para la biotina que deben buscarse en las etiquetas de los suplementos dietéticos.
    • Resultado positivo de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (TPO) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Resultado positivo de anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65 Ab) dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Resultado positivo de anticuerpos contra la célula del islote dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Anticuerpo antinuclear positivo (ANA) mayor o igual a 1:80 dentro de los 42 días anteriores al ingreso al estudio.
    • Cualquier caso conocido de alergia, sensibilidad o  hipersensibilidad a los componentes del cemiplimab (anti-PD-1) o a su formulación o tratamientos mAb previos.
    • Consumo activo o dependencia de drogas o de alcohol que, en opinión del investigador del centro, podría interferir con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
    • Embarazo o lactancia.
    • Un participante masculino con una pareja sexual femenina embarazada.
    • Para los participantes en el componente opcional de leucoféresis (LA), antecedentes previos de dificultades para establecer el acceso venoso o contraindicación actual para la LA, en opinión del investigador del sitio y con base en las evaluaciones previas a la leucoféresis enumeradas en el protocolo del estudio.
      • NOTA: Los participantes que no quieran o no puedan completar la LA aún son elegibles para inscribirse en el estudio principal.
    • Participantes con antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
Contact information Actualizado: 13 de agosto del 2019